ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРИ (лат. cerebrum — головний мозок + protector — захисник) — ЛП, що зменшують пошкодження та запобігають загибелі нейронів головного мозку в умовах гострої церебральної ішемії чи в постреперфузійний період інсульту, а також сприяють покращанню неврологічного статусу, швидшому регресу неврологічного дефіциту та поліпшенню когнітивно-мнестичних функцій у хворих, які перенесли гостру судинно-мозкову катастрофу (інсульт, транзиторну ішемічну атаку), черепно-мозкову травму та при хронічній цереброваскулярній недостатності і нейродеструктивних захворюваннях ЦНС різного генезу (енцефалопатія, судинна деменція, хвороба Альцгеймера тощо).
Спільною патогенетичною рисою у формуванні гострої церебральної ішемії та нейродегенеративних захворювань ЦНС є запуск реакцій глутамат-кальцієвого каскаду. У формуванні цього феномену виділяють три послідовні ланки — індукцію, ампліфікацію (розвиток глутаматної ексайтотоксичності з наступним лавиноподібним потраплянням іонів Са2+ до нейронів) та експресію, під час якої ініціюється оксидативний стрес. Морфологічним проявом зазначених патобіохімічних змін у нервовій тканині є утворення ішемічного вогнища (ядра), де внаслідок відсутності кровопостачання переважає некротичний тип нейрональної смерті. Навколо ядра за рахунок мінімального кровопостачання, достатнього для активації нейроапоптозу, відбувається формування ішемічної напівтіні (пенумбри). Зміни, що мають місце в нейронах зони пенумбри, на відміну від нейроцитів ядра, є до певного часу потенційно оборотними, а стадійність і багатовекторність механізмів нейрональної деструкції робить можливим використання Ц.
Залежно від часу церебропротекторна терапія поділяється на первинну та вторинну. Завдання первинної церебропротекції спрямовані, перш за все, на переривання швидких реакцій глутамат-кальцієвого каскаду, а у разі ішемічного інсульту — на реканалізацію інфарктзалежної судини та/чи покращання реологічних властивостей крові, а також профілактику повторного тромбозу. Первинна церебропротекція починається з перших хвилин ішемії та триває протягом перших 3 діб.
Вторинна церебропротекція спрямована на блокаду прозапальних цитокінів, молекул клітинної адгезії, гальмування прооксидантних ферментів, відновлення нейротрофіки та переривання апоптозу. Цей вид терапії розпочинається через 6–12 год після судинної катастрофи та продовжується щонайменше 7 діб. Її ефективність багато в чому залежить від своєчасної реканалізації (при ішемічному інсульті) та блокаді швидких реакцій глутамат-кальцієвого каскаду. У пізній період церебральної ішемії головним завданням вторинної церебропротекції є модулювання регенераторно-репаративних процесів та відновлення порушених когнітивних функцій. За переважанням того чи іншого механізму захисної дії на ішемізований головний мозок Ц. класифікують на: блокатори NMDA-рецепторів, антиоксиданти, антигіпоксанти, вазоактивні препарати, препарати нейротрофічної дії, препарати, що покращують енергетичний тканинний метаболізм (метаболітотропні нейропротектори). Більшість представників наведеної класифікації не чинять вибіркову дію на нейрони головного мозку, впливаючи на метаболізм різних органів, а церебропротекторний ефект є складовою їх цито- та органопротекторних властивостей. Тому за клініко-функціональними особливостями Ц. класифікують на: а) препарати з широким діапазоном цитопротекторних ефектів, які володіють церебропротекторними властивостями (антигіпоксанти, антиоксиданти); б) препарати з переважним впливом на головний мозок: Ц. із широким спектром дії без специфічного тропізму до окремих церебральних структур при дії різних етіологічних чинників та Ц. з вибірковим впливом на окремі структури головного мозку (холінергічні системи, гліальні клітини, сіру речовину тощо).
У первинній церебропротекції новим та перспективним напрямком є пошук речовин, що здатні перешкоджати наростанню ексайтотоксичності за рахунок повної або часткової блокади NMDA-рецепторів. Антагоністи NMDA-рецепторів зменшують потік іонів Са2+ у клітину через агоністзалежні кальцієві канали. Вони обмежують ділянку інфаркту мозку, перш за все, за рахунок збереження живої зони ішемічної напівтіні. Цей процес реалізується завдяки блокаді ішемічного каскаду, який призводить до «кальцієвої смерті» у сусідніх клітинах. Наслідком цього може бути трансформація в осередках ішемії морфологічного типу нейрональної смерті з некротичного на більш «м’який» апоптотичний. Синхронно до таких змін у зоні ішемії, пенумбрі та в ділянках із відновленим кровообігом відбувається гальмування апоптозу, що дозволяє зберегти нормальний морфофункціональний стан нейронів.
Препарати, які впливають на NMDA-глутаматні рецептори, поділяються на конкурентні та неконкурентні блокатори. До першої групи належить селфотел, до другої — мемантин, амантадин, кетамін, магнію сульфат, церестат, фенциклідин. Проте разом із терапевтичним ефектом (обмеження зони некрозу) більшість антагоністів NMDA-рецепторів (такі як селфотел, церестат) викликають грубі побічні ефекти (галюцинації, порушення свідомості, гіперкінези, делірій та ін.), що зумовило припинення їх клінічного застосування. Оскільки фізіологічна активність NMDA-рецепторів необхідна для нормального функціонування нервової тканини, клінічний успіх у терапії гострих порушень мозкового кровообігу може бути досягнутий лише за умов застосування антагоністів NMDA-рецепторів, які селективно знижують їх надмірну активацію.
До препаратів вторинної церебропротекції належать, перш за все, антигіпоксанти та антиоксиданти (гемодериват із телячої крові депротеїнізований, мексидол, емоксипін, цитофлавін, тіотріазолін), мембранопротектори (цитиколін), нейропептиди та нейротрофічні фактори (кортексин, гептапептид, церебролізин), ноотропи (пірацетам, фенібут). Перспективним Ц. є рекомбінантний антагоніст рецепторів інтерлейкіну-1.
Згідно з концепцією патогенезу деструктивних змін нейронів, де велику роль відіграють гіпоксія та оксидативний стрес, у терапії при гострій церебральній ішемії широке застосування знайшли антигіпоксанти та антиоксиданти (скавенджери). Їх захисний вплив на ішемізовані нейрони реалізується за рахунок інгібування продукції вільних радикалів, пероксидного окиснення ліпідів та окисної модифікації білків, відновлення активності антиоксидантної системи. Типовим представником вторинних Ц. із переважно мембранопротекторними властивостями є цитиколін, який є попередником фосфатидилхоліну та структурним компонентом нейрональних мембран. Цитиколін знижує в ішемізованій ділянці мозку рівень арахідонової кислоти, експресію проапоптотичних генів, контролює функціонування Nа+-, К+-АТФази, що дозволяє зменшити набряк та вогнище ішемічного ушкодження, стимулює синтез структурних фосфоліпідів мембран нейронів. Завдяки цим властивостям цитиколін поліпшує функціонування мембранних структур — іонних насосів та рецепторів, без яких неможливе проведення нервових імпульсів. Цитиколін також посилює холінергічну передачу в ЦНС. Зважаючи на провідну роль недостатнього трофічного забезпечення в механізмах ушкодження нервової тканини, репаративна терапія нейропептидними Ц. в умовах порушень мозкового кровообігу набуває важливого значення вже починаючи з перших діб ішемії. Нейропептиди є основними Ц., які застосовують для лікування при хронічній цереброваскулярній недостатності та нейродеструктивних захворюваннях різного генезу (енцефалопатія, хвороба Альцгеймера тощо). Характерними рисами нейропептидів є висока ефективність у низьких дозах, швидкість настання ефекту. Їх застосування дозволяє створити сприятливий фон для ефективнішого комплексного лікування при дегенеративних захворюваннях ЦНС. Нейропептидні Ц. (церебролізин, кортексин, гептапептид, комплекс ембріональних пептидів та олігопептидів та ін.) широко застосовують у хворих із церебральною недостатністю. Представниками вторинних Ц. є ноотропні препарати, які виявляють пряму активуючу дію на навчання, пам’ять і розумову діяльність. Порушення когнітивно-мнестичних функцій є прямим наслідком гострої мозкової ішемії та закономірним фіналом при формуванні хронічної церебральної недостатності, а препарати цієї групи Ц. широко використовують при судинній деменції, хворобі Альцгеймера, розладах інтелектуальної діяльності різного генезу у дітей. Однозначної думки стосовно доцільності призначення ноотропів, напр. пірацетаму, в гострий період інсульту та черепно-мозкової травми, що супроводжується втратою свідомості, не існує. Коматозний стан незалежно від глибини церебральної недостатності є протипоказанням до призначення ноотропів, оскільки вони за рахунок стимулювальної дії розгальмовують підкоркові структури, викликають психомоторне збудження чи судоми, ще більше пригнічуючи кору.
При хворобі Альцгеймера церебропротекторний вплив чинять антихолінестеразні препарати (галантамін, донепезил, ривастигмін), які посилюють холінергічну передачу, та вже згаданий антагоніст NMDA-рецепторів мемантин, який ослаблює глутаматну ексайтотоксичність. Останній препарат є ефективним Ц. також при паркінсонізмі.
Ідеального препарату, який виявляв би однаковою мірою потужні властивості первинного та вторинного Ц. з доведеною високою ефективністю в умовах гострої ішемії та хронічної церебральної недостатності з мінімальними побічними ефектами, на сьогодні не існує. Перспективним напрямком у розробленні нових Ц. є створення ЛП з політропними фармакологічними ефектами.
Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. — СПб., 2000; Бурчинский С.Г. Регуляторные нейропептиды — новый этап развития проблемы нейропротекции // Судинні захворювання головного мозку. — 2007. — № 2; Вінничук С.М., Прокопів М.М. Гострий ішемічний інсульт. — К., 2006; Нейропротекция: модели, механизмы, терапия / Пер. с англ. — М., 2011; Черний В.И. Острая церебральная недостаточность. — Донецк, 2007.